Hotel 52 to opowiadana w nowoczesny sposób współczesna historia rozgrywająca się we wnętrzach czterogwiazdkowego hotelu usytuowanego w centrum Warszawy. Jej rytm wyznacza dynamika miejsca, w którym możliwie jest każde spotkanie i wszystko może się zdarzyć. Jej specyfikę określają dramatyczne, śmieszne, czasami gorzkie przypadki hotelowych gości, które nieustannie splatają się z osobistymi losami ludzi pracujących w Hotelu 52.
Bohaterką serialu jest Natalia Lipska, 24-latka, która w wyniku nieoczekiwanego zbiegu okoliczności staje się właścicielką luksusowego hotelu. Jest młoda, spontaniczna, bezpośrednia; zupełnie nie pasuje do świata „białych rękawiczek” i zawodowej uprzejmości. Nie umie i nie zamierza się do niego przystosowywać.
Na naszych oczach Natalia będzie dojrzewała do swojej nowej roli życiowej. Sprawdzi siłę starych przyjaźni i zbuduje nowe. Zakocha się i przekona, że najtrudniej zrozumieć tych, na których najbardziej nam zależy.
Tajemnica rodzinna splecie los Natalii z losami Iwony Szwed, która pełni w Hotelu 52 funkcję menadżera. Iwona (młoda, ale już doświadczona) jest całkowitym przeciwieństwem Natalii – dojrzała, profesjonalna, chłodna, zdystansowana. Są jak ogień i woda, a ich podskórny konflikt będzie wprowadzał nieustanny ferment w życie hotelu. Ale relacje między tymi dwiema kobietami to nie jedyny punkt zapalny w Hotelu 52. Jego personel to barwna galeria zróżnicowanych typów i osobowości, a zarazem mała zamknięta społeczność.
Poznamy więc również skomplikowane życiorysy Artuta - niewiele starszego od Natalii recepcjonisty, do niedawna studenta prawa, czy niezwykłego konsierża (concierge'a) Michała Horwata, który potrafi spełnić każdą zachciankę gości.
W losach młodych i starszych pracowników hotelu jak w lustrze odbijają się współczesne problemy i wyzwania. Nie wszystkie znajdują swoje rozwiązanie, bo w hotelu tylko historie gości kończą się zawsze tak samo – wymeldowaniem i wyjazdem.